Фамилия Духнин — один из тех случаев, когда корень прозрачен, а вот суффикс ставит в тупик. Внешне она похожа на типичную «притяжательную» фамилию на -ин (как Пушкин или Кузьмин), но если бы она образовалась от имени Духня или Духна, то имела бы ударение на суффикс — Духни́н. Однако почти все носители произносят её как Ду́хнин, с ударением на первый слог. Это подсказывает, что основа не имя, а прозвище Ду́хня или слово дух (в значении «запах, дыхание, душевное состояние»).

Скорее всего, фамилия образована от прозвища Духня. В русских говорах «духня» — это не только неприятный запах, но и душная, спертая атмосфера, а также человек, который «душит» других своим присутствием, или, наоборот, неженка, которого мучит духота. В ономастике такие прозвища не редкость: они давались либо по физической особенности (например, человек сильно потел или, наоборот, не выносил жары), либо по характеру — «тяжелый», навязчивый человек. От прозвища Духня с помощью суффикса -ин (который в этой модели означает «сын, потомок Духни») и получилась фамилия Духнин. Ударение на корне — признак того, что слово воспринималось не как личное имя, а именно как прозвище, которое в быту склонялось с ударением на основе: «нет Ду́хни».

Есть и менее вероятная, но ономастически возможная версия: фамилия могла возникнуть от канонического имени Дух — краткой формы от Дорофей или Дометий. В древнерусской традиции такие сокращения давали основы для фамилий (Духов, Духин), но суффикс -нин в этом случае встречается редко и обычно указывает на происхождение от прозвища. Поэтому прозвищная версия убедительнее.

Фамилия Духнин — сравнительно редкая. Встречается в центральных областях России и на Урале, что типично для прозвищных фамилий, закрепившихся в крестьянской среде. Сословных ограничений у неё не было: её могли носить и крестьяне, и мещане, и духовенство (хотя в среде священников такие «бытовые» прозвища встречались реже, обычно они брали фамилии от церковных терминов). В любом случае, предок современного Духнина — человек, получивший уличное прозвище Духня, и его потомки стали писаться по отцу: Духнины.