Фамилия Духнина — женская форма фамилии Духнин, и её происхождение напрямую связано с мужской основой. Сама фамилия Духнин образована с помощью типичного русского патронимического суффикса -ин, который указывает на принадлежность: «чей?» — Духнин, то есть сын или потомок человека по прозвищу Духня или Духно. Ключ к разгадке — в корне «дух-», который в старорусском языке имел широкий спектр значений: от «запах, аромат» до «дыхание, жизнь» и «сверхъестественное существо».

Наиболее вероятная версия связывает фамилию с прозвищем Духня, которое могли дать человеку с заметным, сильным запахом — например, работающему с кожей, рыбой или дегтем. В крестьянской среде такие прозвища были обычны: они не несли оскорбления, а служили меткой, отличавшей одного человека от другого в условиях, когда фамилий ещё не было. Менее распространённая, но возможная гипотеза — происхождение от мирского имени Духня, данного в охранительных целях: считалось, что имя с «дурным» значением оттолкнет злых духов. В этом случае имя могло быть связано со словом «дух» в значении «нечистая сила» — такое имя давали, чтобы обмануть болезнь или сглаз.

Географически фамилия Духнин (и, соответственно, Духнина) тяготеет к центральным и северным областям России. По данным переписей и метрических книг, носители встречаются в Вологодской, Костромской и Нижегородской губерниях. В этих регионах суффикс -ин особенно продуктивен, а прозвища, основанные на физических признаках, были массовыми. Стоит обратить внимание на редкий вариант ударения: в некоторых говорах фамилию произносили с ударением на первый слог — Д́ухнина, что указывает на краткую форму прозвища Духна (от дух + суффикс -на), а не на полную Духня.

В отличие от более распространённых фамилий на -ов (Духов, Духовников), форма Духнина сохраняет архаичную прозвищную основу без книжного облагораживания. Это не фамилия священника или приказного — скорее всего, предки носительницы фамилии были крестьянами или ремесленниками, получившими фамилию по бытовому прозвищу, которое не стеснялись носить. В современных базах данных фамилия встречается редко, что делает её ценной для генеалогического поиска: чем реже фамилия, тем проще проследить линию по документам.