Фамилия Епенин — одна из тех редких русских фамилий, в основе которой лежит не прозвище или профессия, а имя раннехристианского святого. Корень здесь — Епен, краткая форма от апостола Епенета (I век н.э.), которого упоминает апостол Павел в Послании к Римлянам. Полное церковное имя Епенет в бытовой речи сократили до Епен, и уже от этого мирского варианта пошла фамилия.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Епенин буквально значит «сын Епена» или «из рода Епена». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от личных имён, оканчивающихся на твёрдый согласный или -а/-я. Если бы основой было полное имя Епенет, фамилия звучала бы как Епенетов — но народная традиция предпочла более короткий и удобный вариант.

Интересно, что имя Епенет в святцах встречается редко, а его краткая форма Епен и вовсе почти не фиксируется в документах. Это делает фамилию Епенин не только редкой, но и ценной для историков: она сохранила память о малораспространённом имени, которое в быту могло бы и исчезнуть. Встречается фамилия преимущественно в центральных и северных регионах России, но массового распространения не получила.

Версия о связи с каким-либо ремеслом или прозвищем маловероятна: слово «епен» в русских говорах не зафиксировано ни как название профессии, ни как характеристика человека. Так что церковное происхождение — самое правдоподобное объяснение. Потомки человека по имени Епен со временем стали Епениными, и фамилия закрепилась в роду без изменений.