Фамилия Епишев образована от крестильного имени Епифан (Епифаний). В переводе с греческого это имя означает «видный, известный, знатный». В обиходе полное имя сократили до формы Епиша — через промежуточный вариант Епифа. Такой способ словообразования типичен для русских фамилий: суффикс -ев присоединяли к основе, оканчивающейся на шипящий или мягкий согласный. В данном случае — к прозвищной форме Епиша, где «ш» даёт именно -ев, а не -ов. Поэтому фамилия звучит как Епишев, а не Епишов.

В истории известен дворянский род Епишевых. Его родоначальник, Григорий Епишев, получил поместья в 1520 году. Эта ветвь записана в родословных книгах Владимирской и Тверской губерний. Следовательно, фамилия изначально не была крестьянской или однодворческой — её носители принадлежали к служилому сословию, что подтверждается ранним пожалованием земель.

Однако не все Епишевы — потомки того самого Григория. Фамилия могла возникать независимо в разных регионах: в основе всегда лежало одно и то же имя Епиша, которое давали в народе. Поэтому Епишевы встречаются и в других губерниях, не связанных с дворянской линией. Двойное написание — через «и» — закрепилось, хотя в древних документах встречается вариант Епишов, но он не прижился.

Таким образом, фамилия Епишев напрямую отсылает к имени Епифан, а её носители — потомки человека, которого в быту звали Епишей. Дворянская ветвь прослеживается с XVI века, но основная масса Епишевых — люди разных сословий, объединённые общим именем предка.