Фамилия Епишко — характерный пример украинской модели фамилий на -ко, которая в XVI–XVII веках закрепилась в среде крестьянства и казачества. Такие фамилии отвечали на вопрос «чей?» и означали «сын такого-то» или «потомок такого-то». В данном случае основа — Епиш, производная форма крестильного имени Епифан (церковное Епифаний). Греческое слово ἐπιφανής переводится как «видный, знатный, известный» — это был распространённый эпитет богов и героев, а в христианской традиции имя связывали с праздником Богоявления (греч. Επιφάνεια).

Уменьшительная форма Епиш возникла по той же логике, что и Тиш от Тимофей, или Миш от Михаил: усекали основу и добавляли суффикс -ш-. Именно от этого бытового, домашнего варианта имени и пошла фамилия. Суффикс -ко в украинской ономастике выполнял роль патронимического показателя, аналогичного русским -ов/-ев или белорусским -ович/-евич. Таким образом, Епишко буквально — «маленький Епиш» или «сын Епиша».

Имя Епифаний до революции встречалось в основном в простонародной среде — у крестьян и мещан, реже у духовенства. В дворянских родах предпочитали более звучные греческие имена. Поэтому основатель рода Епишко, скорее всего, был выходцем из крестьянской или рабочей среды. В документах XVIII–XIX веков фамилия фиксируется на территории Полтавщины, Черниговщины и Харьковщины — в тех регионах, где модель на -ко была господствующей.

Встречается также вариант написания Епишков — он возник при русификации фамилии, когда украинское окончание заменили русским патронимическим суффиксом. Но исходная форма Епишко осталась основной и сохранила связь с украинской традицией именования.