Фамилия Горпенко образована от женского имени Горпина — украинского варианта латинского имени Агриппина, которое переводится как «горестная». На Руси и в Украине верили, что имя святого или великомученика влияет на судьбу человека, и покровительницей этого имени считалась мученица Агриппина-дева, римлянка III века, погибшая за веру.

Модель образования фамилии — суффикс -енко, характерный для украинских и южнорусских фамилий. В XV–XVII веках, в период интенсивного закрепления фамилий у славян, этот суффикс указывал на потомка, буквально «сына» или «человека из рода» того, чьё имя стоит в основе. Первоначально такие фамилии были притяжательными прилагательными, но со временем закрепились как родовые. В случае с Горпенко основа — имя матери (Горпина), что встречается реже, чем отчества, но не является исключением: в крестьянской и казацкой среде, где женщина могла быть главой семьи или вдовой, фамилии по материнскому имени фиксировали её особую роль.

В отличие от более частых фамилий на -енко (Петренко, Иваненко), где основа — мужское имя, Горпенко стоит в ряду редких «матримониальных» фамилий. Встречается преимущественно в центральных и восточных областях Украины, а также среди потомков украинских переселенцев в России. Варианты написания (через «а» — Гарпенко) или ударения не меняют сути: в основе всё та же Горпина.