Фамилия Горпиненко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко, которая в XVII–XVIII веках была распространена в казацкой среде Левобережной и Слободской Украины. Суффикс -енко исторически означал «сын» или «потомок», то есть Горпиненко — буквально «потомок Горпины». Основа фамилии — женское имя Горпина, народная форма канонического имени Агриппина. Это имя пришло на Русь из Византии вместе с христианством, но в украинской среде претерпело характерные фонетические изменения: начальное «а» перешло в «о» (аканье не свойственно украинскому языку, а в заимствованных словах часто происходила замена), а группа «гр» дала «гор» — так Агриппина превратилась в Горпину.

С точки зрения словообразования, фамилия Горпиненко стоит в ряду таких же «матримониальных» фамилий, как Ганненко (от Ганна — Анна), Мариненко (от Марина) или Палаженко (от Палажка). Однако здесь есть одна особенность: если большинство фамилий на -енко образованы от мужских имён или прозвищ, то Горпиненко восходит к женскому имени. Это говорит о том, что родоначальником мог быть человек, которого в быту называли по матери — «Горпинин сын». Такая практика была нередка в тех случаях, когда мать была вдовой, имела сильный характер или просто была более известна в общине, чем отец.

Регионально фамилия Горпиненко чаще всего встречается в центральных и восточных областях Украины — Полтавской, Черкасской, Сумской, а также в южных регионах, куда в XIX веке переселялись украинские крестьяне. В России она редка и обычно фиксируется в местах исторического расселения малороссов. Сословно носители фамилии в подавляющем большинстве были казаками или крестьянами-однодворцами: фамилии на -енко редко встречались среди дворянства, которое предпочитало модели на -ский/-цкий.

Двойник у этой фамилии — Горпинич (с белорусским суффиксом -ич) или Горпинченко (с более редким суффиксом -ченко, указывающим на ещё более тесную связь с именем). Но именно форма Горпиненко стала основной и закрепилась в официальных документах Российской империи, где фамилии на -енко нередко русифицировали, заменяя окончание на -ов, хотя в данном случае этого не произошло — фамилия сохранила исходный украинский облик.