Фамилия Исстратий — редкий письменный вариант более распространённой фамилии Истратий. Разница в написании (сдвоенная «с») могла возникнуть из-за особенностей произношения или случайной ошибки в документах, но смысл остаётся тем же.

В основе фамилии лежит мужское имя Истратий. Это сокращённая, народная форма двух греческих имён. Первое и самое вероятное — Евстратий, что переводится как «добрый воин». Второй возможный источник — Каллистрат, «красивый воин». Оба варианта указывают на воинскую доблесть, но у имени Евстратий есть конкретный небесный покровитель — святой мученик Евстратий, живший в III веке. По преданию, он был градоначальником и открыто объявил себя христианином во время гонений, за что принял мученическую смерть.

Фамилия образована простым способом: имя Истратий перешло в разряд фамилий без добавления суффикса, что характерно для украинской, молдавской и южнорусской ономастики. Такая модель (Истратий → Исстратий) встречается у фамилий, которые сохранили форму имени в неизменном виде. Сдвоенная «с» в начале — явление вторичное, не меняющее этимологии.

Носителей фамилии Исстратий немного. В основном она встречается на юге России и в странах бывшего СССР, куда переселялись выходцы из греческих колоний Причерноморья или православные греки. Предки человека с такой фамилией, скорее всего, были крестьянами или мещанами, получившими фамилию по имени отца или деда, которого в обиходе звали Истратий.