Фамилия Калужина — это типичный пример «географической» фамилии, которая указывает на место, откуда родом её первый носитель. В основе лежит прозвище Калуга, которое, скорее всего, дали человеку, переехавшему из города Калуги. Такие прозвища были удобны, чтобы отличать новосёлов в небольших общинах: «Иван Калуга» означало «Иван, пришедший из Калуги». Со временем это прозвище закрепилось за его детьми и внуками в форме притяжательного прилагательного с суффиксом -ин, указывающим на принадлежность: «чей сын?» — «Калужин», то есть сын человека по прозвищу Калуга. Чередование г/ж в корне (Калуга → Калужин) — естественный фонетический процесс, свойственный русскому языку.

Само слово «калуга» в древнерусских говорах означало «топкое, болотистое место», «грязь», «лужа». Поэтому существует и другая, менее распространённая версия: прозвище могли дать человеку, жившему у болота или на топкой почве, независимо от города. Однако связь с городом Калугой выглядит более убедительной — именно благодаря названию города фамилия получила широкое распространение.

История самой Калуги насыщена событиями, которые могли повлиять на географию фамилии. Город впервые упомянут в грамоте литовского князя Ольгерда в 1371 году, а в 1389 году окончательно вошёл в состав Московского княжества. Как пограничная крепость на Оке, Калуга была форпостом, защищавшим Москву с юга и запада. Её жители участвовали в Куликовской битве, а в 1480 году именно на берегах Угры, недалеко от города, было окончательно свергнуто татаро-монгольское иго. После этих событий, когда границы отодвинулись, многие калужане расселялись по другим землям, унося с собой прозвище «Калуга» — так фамилия могла появиться далеко за пределами самой Калужской области.

Менее вероятная гипотеза связывает фамилию с рыбой «калуга» — крупной белугой, обитавшей в бассейне Амура. В этом случае прозвище мог получить рыбак, но ареал этой лексики узок, и для центральной России такое объяснение кажется натяжкой.