Фамилия Клешнины, как и многие старые русские фамилии, образовалась от прозвища. В её основе лежит слово «клешня» — так называют передние ножки раков и некоторых насекомых, похожие на клещи или щипцы. Прозвище Клешня могли дать человеку ухватистому, цепкому или прижимистому — образ тут наглядный и бытовой.

Фамилия построена по типичной для русского севера и центра модели: прозвище на -а плюс суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — Клешнин, то есть сын или потомок Клешни). Это одна из самых распространённых словообразовательных схем в русских фамилиях, наряду с -ов/-ев.

Отдельного внимания заслуживает историческая версия, связывающая род Клешниных с конкретным человеком XVI века. Речь об Андрее Петровиче Клешнине — дядьке (воспитателе) царя Фёдора Ивановича. В 1585 году его пожаловали в думные дворяне вместе с князем Василием Шуйским. Клешнин вошёл в комиссию по расследованию Угличского дела — гибели царевича Дмитрия. Комиссия тогда пришла к выводу о нечаянном самозаклании, что позже разошлось с официальной версией и дало повод летописцам считать Клешнина единомышленником Бориса Годунова. Однако более вероятно, что место в Думе он получил благодаря близости к царю Фёдору, а не политическим интригам. Когда на престол взошёл Годунов, Клешнин постригся в монахи с именем Левкий и умер в 1599 году.

Эта версия не доказывает, что все Клешнины происходят именно от него, но показывает, что фамилия бытовала в среде служилых людей XVI века и была достаточно заметной, чтобы попасть в исторические документы. Прозвище же, лёгшее в основу фамилии, могло возникнуть и независимо, в разных крестьянских и посадских родах.