Фамилия Кнышко звучит на южнорусский или украинский лад — характерный суффикс -ко указывает на уменьшительную или принадлежную форму, распространённую на землях бывшей Гетманщины, Слобожанщины и в южных губерниях Российской империи. В основе лежит прозвище Кныш, а оно, в свою очередь, восходит к названию обрядового хлеба — кныша. Это круглый пшеничный хлеб, часто с запечённой начинкой, который пекли на крестины, свадьбы и поминки в украинской и южнорусской традиции.

Прозвище Кныш могли дать пекарю, любителю такого хлеба или человеку плотного, круглого телосложения — по ассоциации с формой выпечки. Фамилии на -ко (Кнышко, Шевченко, Коваленко) в XVI–XVIII веках были характерны для казацкой среды и мещанства: суффикс -ко выполнял роль патронимического или уменьшительного, то есть Кнышко — это буквально «маленький Кныш» или «сын Кныша». Со временем такие формы закрепились как наследственные фамилии без дополнительных суффиксов.

В отличие от великорусских фамилий на -ов/-ев, которые часто указывали на принадлежность помещику или отцу, модель на -ко в малороссийских землях была более демократичной и фиксировала прозвище или профессию напрямую. Учитывая, что кныш — не редкое блюдо, а ритуальная выпечка, прозвище могло быть очень распространённым в отдельных регионах, особенно в Полтавской, Черниговской и Харьковской губерниях. Встречается и белорусский вариант Кныш, где слово также означает «пирог», но фамилия Кнышко в основном закреплена за украинской ономастической традицией.

Сословно носители фамилии Кнышко чаще всего относились к казакам или государственным крестьянам — дворянских родов с такой фамилией в гербовниках практически нет, что подтверждает её народное, нешляхетское происхождение. Современная география фамилии по-прежнему тяготеет к Украине и югу России, хотя встречается и в других регионах как результат миграций XIX–XX веков.