Фамилия Ксенко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко. Суффикс -енко, который в украинской ономастике считается патронимическим (отвечал на вопрос «чей?»), указывает на происхождение от человека по имени или прозвищу Ксён. Прямое значение: «сын Ксёна» или «потомок Ксёна».

Основа «Ксен-» — это, скорее всего, производная от канонического имени Ксенофонт (греч. «чужеземный голос», «необычная речь»). В народной среде длинное имя сократили до усечённой формы Ксен, а затем добавили типичный украинский уменьшительный суффикс -о, получив Ксён. Такая модель (усечение + -о) типична для украинских и белорусских говоров: Грицько от Григорий, Петро от Пётр.

Версия, что фамилия произошла от прозвища Ксён, связанного со словом «ксёндз» (польск. ksiądz — католический священник), менее вероятна, хотя и не исключена. В украинском языке слово «ксёндз» — заимствование из польского, и прозвище могло закрепиться за сыном или слугой ксёндза. Однако фонетически форма «Ксенко» легче выводится из имени Ксенофонт, чем из «ксёндз» (где ожидалось бы Ксендзик или Ксендзюк). Ономастический словарь Б. Унбегауна подтверждает, что фамилии на -енко от усечённых форм имён — массовое явление в Поднепровье.

Географически фамилия Ксенко распространена в центральных и восточных областях Украины — Полтавщине, Черкащине, Киевщине. В России встречается редко, в основном у потомков переселенцев с Украины. Фамилия недворянская: суффикс -енко исторически был принадлежностью крестьянского и казацкого сословий, и лишь в XIX веке стал общеукраинским.

Интересная деталь: в старых метрических книгах фамилию могли записать как Ксёнко (с буквой «ё»), что точнее передаёт произношение. Но в паспортной системе советского времени «ё» почти всегда заменяли на «е», так что вариант Ксенко стал единственным официальным.