Фамилия Ксенжко — яркий пример украинской модели фамилий на -ко, которые массово формировались в XVI–XVII веках в среде казачества и крестьянства. Суффикс -ко, в отличие от великорусского -ов/-ев, указывал не на отчество, а на принадлежность или прозвище: «чей?» → «Ксенжко» означает «тот, кто относится к ксендзу» или «сын ксендза». Основа здесь — польское слово ksiądz (ксёндз), то есть католический священник.

Вероятнее всего, прозвище Ксенж (или Ксендз) давали человеку, который служил у ксендза, работал в костёле, либо был похож на него поведением или одеждой. В польско-украинском пограничье, особенно на Правобережной Украине и в Волыни, католическое духовенство было заметной частью общества, и фамилии с корнем ксендз- встречаются нередко: Ксендз, Ксендзов, Ксендзик. Ксенжко — уменьшительно-притяжательная форма, характерная для юго-западных земель.

Другая, менее вероятная версия выводит фамилию от белорусского слова «ксёнж» (князь), но такое толкование спорно: в белорусской ономастике форма «Ксенжко» почти не фиксируется, а вот в украинских реестрах она встречается. Кроме того, польский корень ksiądz в украинском произношении даёт именно «ксендз», а не «ксёнж», поэтому связь с князем — скорее народная этимология.

Географически фамилия Ксенжко сегодня сосредоточена в западных и центральных областях Украины, а также среди потомков переселенцев на Кубани и в Сибири. В дореволюционных метрических книгах носители чаще всего записаны как крестьяне или мещане — никакого особого сословного статуса фамилия не давала. Встречается и более русифицированный вариант написания — Ксенжков, с заменой украинского суффикса на русский.