Фамилия Лепесевич образована по распространённой в белорусской и польской ономастике модели: к основе прозвища Лепес добавили суффикс -евич, который указывал на происхождение — «сын Лепеса» или «потомок Лепеса». Сама основа восходит к глаголу «лепетать», то есть «болтать вздор; говорить невнятно, несвязно». Скорее всего, Лепесом односельчане называли болтуна, пустобая. Однако нередко такое прозвище получал мямля, неуверенный в себе человек. Не исключено, что Лепесом могли прозвать и косноязычного сплетника.

В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще встречаются у русских, фамилии на -евич типичны для западных регионов — современной Беларуси, Украины и восточной Польши. Это указывает на то, что предки носителей фамилии Лепесевич жили на землях Великого княжества Литовского или Речи Посполитой. Суффикс -евич со временем закрепился как наследственный, и прозвище Лепес, изначально присоединённое к личному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах.

Среди однокоренных фамилий — Лепешко, Лепешин, Лепешенков. У них общая основа, но разные суффиксы, что говорит о формировании в разных социальных средах: -евич — в шляхетской и мещанской среде, -ко — в украинской, -ов — под влиянием великорусской административной традиции.