Фамилия Лепеско встречается редко, и её происхождение неочевидно. Скорее всего, она образована от прозвища или имени, связанного с украинским или белорусским словом «лепеха» — лепёшка, пресный хлеб. Так могли прозвать пекаря, торговца хлебом или просто любителя лепёшек. Суффикс -ко в белорусской и украинской традиции указывает на уменьшительность или принадлежность: Лепеско — «сын Лепеха» или «маленький Лепеха». В польском языке есть слово «lepiec» (глиняная мазанка), но оно даёт другую модель образования — скорее, Лепецкий или Лепец.

Менее вероятная, но возможная версия — отчество от крестильного имени Лев (через форму Лепа, уменьшительное от Леонтий или Леопольд). Однако фонетика фамилии (ударение на втором слоге, суффикс -еск-) скорее указывает на прозвищную основу. В русском языке суффикс -еск- почти не встречается в фамилиях, а в украинском и польском он редок, но возможен как вариант -ськ-.

Географически фамилия тяготеет к западу: в основном встречается в Беларуси, на Украине (особенно в Житомирской и Киевской областях) и среди потомков переселенцев в Сибири. В дореволюционных списках Лепеско почти нет — фамилия могла быть неофициальной, деревенской, и закрепилась поздно, в XIX веке, при массовом учёте населения.

Родственные фамилии — Лепеха, Лепешкин, Лепешко — проясняют корень. В отличие от них, Лепеско сохранило редкий суффикс, который не даёт однозначно определить, был ли предок пекарем или просто носил шуточное прозвище.