Фамилия Лепешкины (встречается также вариант Лепёшкины) образована от личного прозвища Лепешка. Это прозвище могло указывать на характер человека — так называли охотника до хлебных лепешек, поджаренных на сковороде или испеченных в печи, а иногда и в золе. В переносном значении лепешкой называли и лекарственное изделие в форме маленького круглого кружочка, так что основатель рода Лепешкиных мог быть лекарем. Не исключено, что прозвище отражало внешность: лепешкой в народе называли круглолицего человека. Таким образом, Лепешкины могли вести род от кулинара, лекаря или просто человека с округлым лицом.

Словообразовательная модель проста: к основе прозвища Лепешк- добавился суффикс -ин, типичный для русских фамилий, образованных от имен и прозвищ, оканчивающихся на -а или -я. Такой суффикс указывает на принадлежность: «чей?» — «Лепешкин», то есть сын или потомок Лепешки. Форма множественного числа Лепешкины закрепилась, когда фамилия стала обозначать целый род.

О точном месте и времени возникновения фамилии говорить сложно: процесс формирования русских фамилий был длительным и в разных регионах протекал по-разному. Однако, в отличие от многих других «хлебных» фамилий (например, Блинников или Пирожковых), Лепешкины имеют более узкую и конкретную основу — лепешка как блюдо была особенно распространена в южнорусских и поволжских регионах, где выпекали пресные лепешки в печи или на углях. Это дает основание предположить, что фамилия могла зародиться именно в этих краях.

Стоит заметить, что фамилия Лепешкин встречается и с ударением на второй слог (Лепе́шкин), и с ударением на первый (Ле́пешкин). Второй вариант, с буквой Ё, исторически более точен: в исходном слове «лепёшка» ударение падает на второй слог, и фамилия Лепёшкин сохраняет эту норму. Однако в XX веке, особенно в документах, букву Ё часто заменяли на Е, что привело к появлению двух равноправных вариантов.