Фамилия Мандро — одна из тех, где исходное значение лежит на поверхности, но сразу даёт развилку. В её основе лежит южнорусский и западнославянский глагол «мандровать», то есть «путничать, идти в путь». Человек, получивший такое прозвище, мог быть странником, торговцем или просто любознательным человеком, который не сидел на месте. Однако есть и другая версия: в некоторых говорах «мандра» означала «докучливый, настойчивый человек». Тогда прозвище Мандро могло указывать на упрямый характер — того, кто всегда добивался своего, даже если окружающим это казалось назойливым.

Словообразовательная модель здесь нестандартная. Фамилия не имеет привычного русского суффикса (-ов, -ин, -ский), что выдаёт в ней либо украинское, либо белорусское происхождение, либо прямое заимствование из польского (ср. польск. wędrować — странствовать). В украинском языке глагол «мандрувати» широко распространён, и фамилия Мандро могла закрепиться как прозвище без дополнительного оформления — по типу прозвищ на -о (как Шевченко, Ломако). Это характерно для южных и западных регионов.

Вторая версия — от «мандра» в значении «докучливый» — менее распространена, но тоже имеет право на существование. В любом случае, обе гипотезы сходятся в одном: фамилия описывает человека не по профессии или месту жительства, а по его поведению или образу жизни. Географически фамилия встречается в основном на Украине и в южных областях России, что подтверждает её связь с южнославянской лексикой.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Мандрыка, Мандровский) показывает, что основа «мандр-» была продуктивной в прозвищной системе. Если Мандровский — фамилия с типичным польским суффиксом, указывающим на шляхетское происхождение, то Мандро — более простая, народная форма, без сословной окраски.