Фамилия Мандрыгин образована от прозвища Мандрыга, и её значение зависит от того, на какой диалект или язык опираться. Самая прямая версия связывает прозвище с русским словом «мандрыка». В южных говорах так называли лепёшку из теста с творогом — род ватрушки. В этом случае прозвище мог получить любитель такого лакомства или тот, кто его пёк. В воронежских говорах у того же слова было переносное значение — надоедливый, докучливый человек. Значит, прозвище могло указывать и на характер.

Есть и другая версия, не менее правдоподобная. Она выводит основу из украинского глагола «мандрувати» — «странствовать», «идти». Тогда Мандрыгой называли странника, бродягу, человека без постоянного дома. Такое прозвище описывало образ жизни предка, а не его профессию или привычки в еде.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе на -а добавили притяжательный суффикс -ин, означающий «чей?» — то есть сын, потомок Мандрыги. Форма Мандрыгин, а не Мандрыгов, указывает на то, что исходное прозвище склонялось по женскому типу (Мандрыга — Мандрыги). Это типично для фамилий, произошедших от прозвищ с окончанием -а.

Спор между двумя версиями — кулинарной и «страннической» — не решается однозначно. Обе опираются на реальные диалектные слова. Но стоит заметить: прозвища по профессии или образу жизни встречаются чаще, чем по любимому блюду. Поэтому версия с украинским «мандрувати» выглядит чуть весомее, хотя «ватрушечная» тоже имеет право на существование.