Фамилия Мандрыкина образована от прозвища Мандрыка, и у этого прозвища есть как минимум два возможных источника. Первый — русское слово «мандрыка», которое в разных говорах означало разное: подорожник, лепёшку из теста с творогом (вроде ватрушки), а в воронежских говорах — надоедливого, докучливого человека. Прозвище могло указывать либо на характер предка, либо на его любимое лакомство или род занятий, связанный с выпечкой.

Вторая версия отсылает к украинскому глаголу «мандрувати» — «странствовать», «идти». В этом случае Мандрыкой называли странника, бродягу, и фамилия указывает на образ жизни, а не на черту характера или еду. Обе версии правдоподобны, но вторая встречается реже и больше характерна для южнорусских и украинских территорий.

Сама фамилия Мандрыкина — женская форма, мужской вариант — Мандрыкин. Она образована по стандартной русской модели: к основе прозвища Мандрык- (с отпадением конечного -а) прибавился притяжательный суффикс -ин, означающий «чей?» — то есть «дочь или жена Мандрыки». Такая модель типична для фамилий, возникших из прозвищ или имён, оканчивающихся на -а: Мандрыка → Мандрыкин.

Географически фамилия тяготеет к южным областям России и Украины, что подтверждается и диалектной лексикой: слово «мандрыка» в значении «ватрушка» фиксируется именно в южных говорах. Встречаются и однокоренные фамилии — Мандрык, Мандрыченко, Мандриков, — но Мандрыкин стоит особняком благодаря суффиксу -ин, который в этой группе встречается реже, чем более распространённый -ов.