Фамилия Мандрыкины образована от личного прозвища Мандрыка. В русских говорах у слова «мандрыка» было несколько значений. В южных областях так называли лепёшку с творогом, род ватрушки. В воронежских говорах — надоедливого, докучливого человека. Поэтому прозвище могло относиться либо к любимому блюду, либо к характеру человека.

Есть и другая, украинская версия. Слово «мандрувати» значит «странствовать», «идти». Если так, то Мандрыкой называли бродягу или странника, и фамилия указывала на образ жизни предка.

Вероятнее всего, фамилия возникла в южнорусских или украинских землях, где слово было в ходу. Форма Мандрыкины — множественное число, типичное для обозначения целого рода. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Мандрыкин, то есть сын или потомок Мандрыки.

Фамилия эта недворянская, скорее крестьянская или мещанская: прозвища, связанные с едой или бытовыми чертами, редко давали знати. Точное время и место появления фамилии не установить — процесс формирования фамилий шёл несколько столетий, но в целом Мандрыкины — один из характерных примеров того, как обыденное слово или местный говор становились основой для родового имени.