Фамилия Мандрыкин образована от прозвища Мандрыка. В русских говорах у слова «мандрыка» несколько значений. В южных регионах так называли лепёшку с творогом, род ватрушки — лакомство, которое могло пристать к человеку как прозвище. В воронежских говорах «мандрыкой» называли надоедливого, докучливого человека — здесь прозвище указывало уже на характер. Был и ещё один смысл: подорожник, что сближает прозвище с украинским глаголом «мандрувати» — странствовать, идти. По этой версии Мандрыкой могли назвать бродягу или человека, который много ходил пешком.

Фамилия строится по простой модели: к основе Мандрык- добавляется типичный русский суффикс принадлежности -ин, отвечающий на вопрос «чей?». Мандрыкин означает «сын Мандрыки» или «человек из рода Мандрыки». Такая модель распространена в центральной России и на юге, где фамилии на -ин часто вытесняли украинские формы на -енко.

Сам корень мандр- встречается и в других фамилиях: Мандрыка, Мандрыченко, Мандриковский. Но Мандрыкин — одна из немногих форм, где суффикс -ин чётко указывает на русскую адаптацию украинского или южнорусского прозвища. В документах XVII–XVIII веков фамилия встречается в воронежских и курских писцовых книгах, что подтверждает её привязку к южным губерниям.

Единой версии происхождения нет: прозвище могло родиться и от кулинарного пристрастия, и от манеры поведения, и от склонности к странствиям. Но все три варианта сходятся на том, что фамилия не книжная, а бытовая — она закрепилась за реальным человеком с яркой чертой, будь то любовь к ватрушкам или докучливый нрав.