Фамилия Манулис звучит нехарактерно для русской среды — и это первое, что бросается в глаза. В ней нет типичных славянских суффиксов (-ов, -ин, -ский), зато есть окончание -ис, которое сразу указывает на греческое или балканское происхождение. Перед нами яркий пример фамилии, принесённой в Россию переселенцами из Греции, возможно, из Причерноморья или с территории бывшей Османской империи.

Основа фамилии — мужское имя Мануил, греческий вариант библейского имени Эммануил («с нами Бог»). В греческом языке уменьшительная или патронимическая форма этого имени могла выглядеть как Манулис. Суффикс -ис в греческой ономастике — один из самых распространённых: он образует фамилии от имён, профессий или прозвищ, указывая на принадлежность к роду (сравните: Пападис, Георгис). Таким образом, Манулис буквально значит «потомок или сын Мануила».

В Россию такие фамилии попали в основном в XVIII–XIX веках, когда греки переселялись в южные губернии — Новороссию, Крым, Приазовье. Многие из них были торговцами, мореплавателями, священниками или учителями. Носители фамилии Манулис в Российской империи чаще всего встречались в Таврической и Херсонской губерниях, а также среди греческих общин Мариуполя и Одессы. После революции и в советское время фамилия не русифицировалась — её сохранили в исходном греческом написании.

Встречается и альтернативная версия: литовская или латышская адаптация той же основы. В балтийских языках суффикс -ис тоже продуктивен, и фамилия Манулис могла возникнуть среди местных греков или как позднее заимствование. Но греческое происхождение остаётся основным и самым логичным — имя Мануил широко распространено в православном греческом мире, а суффикс -ис там повсеместен.

С точки зрения словообразования, фамилия прозрачна: корень Манул- (от Мануил) плюс греческий патронимический суффикс -ис. Ударение, скорее всего, падает на первый слог — Ма́нулис, хотя в русской бытовой речи возможны варианты. Фамилия редкая, не входит в списки массовых русских фамилий, и её носители, как правило, знают о своих греческих корнях.