Фамилия Масалитинов образована по типичной для русских фамилий модели: к основе, прозвищу Масалитин, добавили притяжательный суффикс -ов, означающий «сын» или «потомок». Проще говоря, Масалитинов — это сын Масалитина. Само прозвище Масалитин, скорее всего, указывало на выходца из определённой местности, и здесь у исследователей есть две основные версии, обе связаны с географией.

Первая и самая распространённая версия отсылает к топониму Масали — так называется населённый пункт в Упоровском районе Тюменской области. В этом случае прозвище Масалитин получал человек, переехавший оттуда. Однако вторая версия выглядит не менее правдоподобной и исторически более глубокой: основатель рода мог быть выходцем из города Мосальск в Калужской области. Первое упоминание о Мосальске датируется 1231 годом, когда город, в то время называвшийся Масальск, входил в Черниговское княжество. Позднее он стал главным городом удельного Мосальского княжества.

История Мосальска полна драматизма и объясняет, почему выходцы оттуда могли расселяться по всей Руси. В начале XV века город находился под властью Литвы, а в начале XVI века окончательно вошёл в состав Русского государства. С 1776 года он стал уездным городом Калужского наместничества. В середине XIX века Мосальск превратился в важный перевалочный пункт товаров на пути из Смоленска в Санкт-Петербург и Ригу — такое положение неизбежно втягивало местных жителей в активные торговые и миграционные потоки, так что прозвище «масалитин» (или «мосалитин») могло закрепиться за человеком, который перебрался на новое место и сообщал о своём происхождении. В результате потомок человека, обладающего прозвищем Масалитин, со временем получил фамилию Масалитинов. Какая из версий верна для конкретного рода, сегодня сказать сложно, но обе они указывают на древнюю, уходящую в средневековье историю предков.