Фамилия Мацынин чаще всего ведет начало от имени Мацыня — уменьшительной формы имени Матвей, бытующей в Белоруссии и на Украине. Для этих языков характерна замена «т» на «ц» в именах, поэтому цепочка возникновения выглядит так: Матвей — Мацей — Маця — Маценя — Мацыня. Само имя Матвей (каноническая форма — Матфей) восходит к древнееврейскому слову mattityāhu — «дар бога (Яхве)». Суффикс -ин в фамилии указывает на принадлежность: Мацынин буквально значит «сын Мацыни», то есть потомок человека, которого в быту звали этой ласковой формой.

Менее вероятно, что в основе фамилии лежит прозвище Мацыня, а не имя. По одной из версий, оно связано с глаголом «мацать» — «щупать, трогать, ощупывать руками». Тогда прозвище могли дать ловкому человеку или, наоборот, подслеповатому, который всё ощупывал. Другая версия отталкивается от существительного «маца» — кожаной подушечки на рукоятке для набивки чернилами. В этом случае прозвище Мацыня попадает в разряд «профессиональных» именований: так могли прозвать книгопечатника или человека, связанного с переписыванием книг. Гипотеза о прозвище выглядит правдоподобной, но уступает версии об имени: имена в форме Мацыня встречаются чаще, чем прозвища от «мацать», а суффикс -ыня в белорусско-украинской традиции типичен именно для уменьшительных форм личных имен.

Архивные записи подтверждают, что фамилия бытовала в разных регионах и у разных народов. В архивах воронежского общества «Мемориал» записан Мацынин Иван Данилович, родившийся в 1885 году в селе Новохоперского района Воронежской области. В Книге памяти Пермской области отмечен украинец Мацынин Николай Петрович, рожденный в 1917 году в Тацинском районе Ростовской области. Эти записи показывают, что фамилия встречалась и в центральной России, и в среде украинских переселенцев, что согласуется с её белорусско-украинским происхождением: носители фамилии могли переселяться на восток вместе с потоками крестьян в XIX — начале XX века.