Фамилия Мелешпанова — женская форма мужской фамилии Мелешпанов, и её разбор сразу даёт ключ к происхождению. В основе лежит прозвище или неканоническое имя Мелешпан. Такие составные прозвища из двух корней — редкая, но выразительная черта русской ономастики XVI–XVII веков. Первая часть, «Мелеш-», скорее всего, восходит к глаголу «мелешить» — в диалектах это означало «медлить, копаться, делать что-то неспешно или неловко». Вторая часть, «-пан», может быть искажением слова «пан» (господин, помещик) или же частью звукоподражательного комплекса. В любом случае, прозвище Мелешпан могли дать человеку, который, например, был медлительным, но при этом важным или занятым хозяином.

Суффикс «-ов» (в мужской форме) указывает на типичную для русских фамилий модель притяжательности: Мелешпанов буквально значит «сын Мелешпана» или «из рода Мелешпана». Фамилия недворянская, крестьянская или посадская, что подтверждается её диалектной основой: такие прозвища редко попадали в среду высшего сословия. Интересно, что в русских говорах встречается и вариант «Мелешков» (от «мелешка» — ленивый человек), и фамилия Мелешпанова стоит в этом же смысловом ряду, но с более редким вторым корнем.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским областям, особенно к Рязанской и Тамбовской губерниям, где диалектное слово «мелешить» было в ходу. В современных справочниках Мелешпановы встречаются редко, что делает фамилию локальной и ценной для генеалогии: предки носителя, скорее всего, жили в конкретном селе или уезде, и прозвище закрепилось за одной ветвью рода. Если искать однокоренные фамилии, то это Мелехов, Мелешин, Мелешков — все они образованы от разных форм одного корня, но именно Мелешпанова выделяется своей двусоставной конструкцией, которая могла возникнуть как шутливое или ироничное именование.