Фамилия Мелкуев — один из тех случаев, когда в основе лежит не славянское имя или прозвище, а иноязычное, скорее всего, тюркское. Самая вероятная версия связывает её с именем Мелкуй, которое представляет собой вариант имени Мелик (от арабского «малик» — царь, владыка, господин). В тюркской среде это имя было распространено, а на русской почве обросло типичным патронимическим суффиксом -ев, который указывает на происхождение от отца: «сын Мелкуя».

Менее распространённая, но тоже возможная гипотеза выводит основу из тюркского слова «мелку» или «мелкю» — так в некоторых диалектах называли мелкую рыбу или вообще что-то небольшое. В таком случае фамилия могла быть прозвищем невысокого или незначительного человека, но эта версия слабее: имя собственное в качестве основы встречается в русских фамилиях гораздо чаще, чем прозвище от нарицательного слова с такой редкой огласовкой.

Суффикс -ев, а не -ов, говорит о том, что основа оканчивалась на мягкий согласный или й. В данном случае конечный -й в имени Мелкуй дал именно -ев, а не -ов. Это стандартная модель для фамилий, образованных от имён на -ий, -ей, -ай. Географически фамилия тяготеет к югу России и Поволжью — регионам, где исторически был силён тюркский субстрат и активно шёл процесс русификации нерусских имён. Встречается она нечасто, что говорит о локальном происхождении — возможно, от одного рода или небольшой группы переселенцев.

Сословно предки Мелкуевых скорее всего были крестьянами или однодворцами, так как фамилии с такой моделью редко встречаются среди дворянства, которое часто имело фамилии на -ский или от прозвищ с более сложной этимологией. Прямого указания на род занятий фамилия не даёт — она просто фиксирует, что предка звали Мелкуй, а его дети и внуки стали Мелкуевыми.