Фамилия Мешенин, скорее всего, образована от прозвища Мешена. В основе этого прозвища лежит глагол «месить» или «мешать». В старину «мешеной» или «мешаниной» называли нечто перемешанное, неоднородное — например, болтушку для скота или плохо приготовленное тесто. Прозвище могли дать человеку нерасторопному, путаному в делах или, наоборот, тому, кто постоянно что-то мешал, работал с сыпучими продуктами (мельник, пекарь, пивовар). Другая, менее очевидная версия связывает фамилию с диалектным словом «мешень» — так в некоторых говорах называли мешок, и тогда прозвище мог получить торговец или носильщик.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Мешенин — это сын Мешены. Такая модель типична для русских фамилий, образованных от основ на -а или -я. В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще встречаются на юге и востоке, фамилии на -ин более характерны для северных и центральных областей России, а также для Поволжья.

Редкость фамилии в том, что она не связана с общеупотребительным словом «мешок» (от которого пошли бы Мешковы), а имеет более архаичную основу. Встречается также вариант написания Мешенинъ (с твёрдым знаком в дореволюционных документах), что не меняет значения. Среди однокоренных фамилий — Мешков, Мешалов, Мешаев, но все они образованы от разных прозвищ, и Мешенин стоит особняком из-за суффикса -ен-, который мог указывать на конкретное лицо по действию («тот, кого месят» — ироничное прозвище).

Точных данных о сословной принадлежности первых Мешениных нет, но по модели образования это крестьянская или мещанская фамилия. В писцовых книгах XVII века упоминания о таком прозвище единичны, что говорит о его локальном бытовании.