Фамилия Онофрий — редкий случай, когда в основе лежит не прозвище и не профессия, а полная форма канонического имени. В большинстве русских фамилий мы видим усеченные или уменьшительные варианты крестильных имен (Иван — Иванов, Петр — Петров). Онофрий же сохранил исходное звучание почти без изменений. Это имя пришло из греческого через церковнославянскую традицию и соответствует более привычному Онисим или, в просторечии, Ануфрий. В святцах оно связано с преподобным Онуфрием Великим, египетским пустынником IV века.

Модель образования здесь простейшая: к основе Онофрий- прибавлен типичный русский суффикс принадлежности -ий. Буквально фамилия отвечает на вопрос «чей?» — то есть «сын Онофрия». Такой способ словообразования (бессуффиксный, с окончанием -ий) встречается реже, чем -ов или -ин, и характерен для фамилий, которые закрепились в письменных документах позже, часто в среде духовенства или мещанства. Сравните с фамилиями типа Борисоглебский или Успенский — там тоже прямая связь с именем или праздником, но с суффиксом -ский, указывающим на местность или принадлежность к церкви.

В быту имя Онуфрий (Онофрий) давали нечасто, поэтому и фамилия не получила широкого распространения. Она встречается в основном в западных и южных регионах бывшей Российской империи — на Украине, в Белоруссии, а также в Польше, где могла писаться как Onufrij или Onofrij. В русских переписных книгах XVII века носители этой фамилии почти не фиксируются, что говорит о её относительно позднем оформлении. Вероятно, предки были либо выходцами из духовного сословия (где любили редкие календарные имена), либо крестьянами, получившими фамилию уже после отмены крепостного права в 1861 году.

Есть и альтернативная версия, хоть и менее убедительная: что фамилия могла возникнуть от прозвища Онофрий, данного человеку за манеру поведения или внешность, напоминающую святого отшельника. Но в ономастике принято считать, что если имя существует в святцах, то фамилию скорее образуют от него напрямую, чем от бытового прозвища.