Фамилия Онуфриенко происходит от канонического имени Онуфрий. В основе лежит древнееврейское имя, которое переводят как «священный бык» или «посвящённый Богу». Это имя носили несколько православных святых, наиболее известный из них — преподобный Онуфрий Великий, отшельник IV века, почитаемый как покровитель монашествующих.

Словообразовательная модель проста и прозрачна: к основе Онуфрий добавили суффикс -енко, который в украинской традиции указывал на «сына» или потомка. Буква «и» в корне (Онуфриенко, а не Онуфренко) сохраняет следы церковнославянского произношения имени. Первоначально фамилия означала «сын Онуфрия», то есть потомок человека, носившего это имя.

В отличие от великорусских фамилий на -ов и -ин, форма на -енко закрепилась в среде украинского казачества и крестьянства, а затем распространилась по всей южной России. Судя по географии, наибольшее распространение фамилия получила на Левобережной Украине, в Черниговской и Полтавской губерниях, откуда вместе с миграционными потоками XIX–XX веков разошлась по Сибири и Дальнему Востоку.

Имя Онуфрий не было редким, но и не входило в число самых частых. В народной среде его нередко переделывали в более удобные формы: Оношко, Онуфрей, Онухрей. От этих прозвищных вариантов возникли родственные фамилии Онуфриев, Онофриев, Онуфрейчук. Онуфриенко стоит в этом ряду особняком именно благодаря украинскому патронимическому суффиксу, который сразу указывает на происхождение рода с территории современной Украины.

В дореволюционных метрических книгах фамилию писали по-разному: Онуфриенко, Онуфреенко, а иногда и через «а» — Ануфриенко. Такая вариативность связана с тем, что безударный гласный в первом слоге произносился неотчётливо, а писари ориентировались на слух. После унификации орфографии в XX веке закрепилось написание через «о», но в документах эмигрантов первой волны можно встретить и старые варианты.

Сегодня фамилия воспринимается как однозначно украинская, хотя её носители давно рассеяны по всему русскоязычному миру. Встречается она и в Беларуси, и в Казахстане, куда предки нынешних Онуфриенко переезжали в ходе столыпинских переселений и освоения целины. При этом фамилия сохранила связь с церковной традицией: имя Онуфрий до сих пор дают при крещении, так что новые носители фамилии появляются и в наши дни.