Фамилия Остапенко напрямую связана с именем Остап — народной формой христианских имен Евстафий и Евстахий. В основе лежит древнегреческое слово со значением «устойчивый, прочный, крепкий», так что предок-Остап воспринимался как человек основательный и надежный. Буквально фамилию можно понять как «сын Остапа», а суффикс -енко указывает на украинскую модель образования фамилий, где такая форма традиционно означала принадлежность к отцу или роду.

В России XVI–XVII веков преобладало написание имени с начальным О: Остафий, Остах, Осташка, Осташко, Останя. В «окающих» говорах эти формы закрепились именно с О, тогда как в «акающих» регионах бытовали варианты Астафий, Астах, Астаня. Отсюда же пошли родственные фамилии — Остапов, Останков, Осташков, Астапенко. Все они восходят к одному корню, но Остапенко сохранило наиболее близкую к имени Остап форму.

В «Ономастиконе» академика С. Б. Веселовского встречаются ранние примеры, подтверждающие давнее бытование имени и его производных: Останя Федотов, дворовой великого князя Ивана III, конец XV века, Тверь; Останя, крестьянин, 1545 год, Новгород; Остапов Иван Данилович, 1556 год, Кашира. Эти записи показывают, что имя было нередким в разных землях, а фамилии от него возникали независимо в разных регионах.

Фамилия Остапенко особенно распространена в западных районах Украины, где суффикс -енко типичен для фамилий, образованных от личных имен. Такая модель была самой массовой на украинских землях: она закрепляла за потомками прозвание по отцу и передавалась дальше уже как наследственная. Таким образом, носитель фамилии Остапенко — потомок человека по имени Остап, а само имя несло пожелание крепости и устойчивости, что в крестьянской среде ценилось особенно высоко.