Фамилия Плешнев образована от прозвища Плешень или Плешня, а в его основе лежит слово «плешь» — лысина, облысевшее место на голове. Прозвище могли дать человеку с заметной залысиной, рано облысевшему или тому, кто выбривал тонзуру, как это делали некоторые монахи и священнослужители. В старину прозвища по внешним приметам давали без обидного оттенка — это была бытовая характеристика, как Рябой, Косой или Шепель.

Суффикс -ев указывает на притяжательную модель: Плешнев буквально означает «сын Плешня» или «человек из рода Плешня». В русской ономастике фамилии на -ев и -ов обычно получали от основ на твёрдый согласный, но здесь форма Плешнев закрепилась от основы Плешень (с мягким окончанием), что встречается реже, чем, скажем, Плешков от «Плешко». Это делает фамилию фонетически и морфологически своеобразной: она не перешла в ряд «Плешов» или «Плешин», а сохранила древнюю форму с суффиксом -ев.

В писцовых книгах и переписных листах XVI–XVII веков встречаются носители похожих прозвищ: например, крестьянин Плешня в Новгородской земле или Плешнев в Рязанском уезде. Это говорит о том, что фамилия бытовала в центральных и северо-западных регионах России, а не только на юге. Сейчас Плешневы встречаются в Поволжье, на Урале и в Сибири — туда фамилию занесли переселенцы в ходе колонизации.

Спорных версий происхождения немного. Иногда Плешнева ошибочно связывают с польским «plesz» (плешь) или с украинским «пліш» (заплешина), но это та же славянская основа, только в иной фонетической огласовке. Никакой связи с фамилией Плешаков (от «плешак» — лысый человек) или с Плешкевич (белорусская форма) нет — это параллельные образования от одного корня, но с разными суффиксами.