Фамилия Пополитова образована от личного имени или прозвища Пополит, и у этого имени есть две версии происхождения. Согласно первой, более распространенной, Пополит — это одна из народных, разговорных форм канонического имени Ипполит. В переводе с древнегреческого оно означает «погонщик лошадей» или «возничий». Покровителем имени считается мученик Ипполит, живший в Риме в III веке. По преданию, он служил начальником тюрем при императорах Декии и Валериане, но, обращенный в христианство мучеником Лаврентием, принял веру и был казнен. Просторечная форма Пополит вместо Ипполит возникла из-за того, что в живой речи начальный безударный звук «и» часто отпадал или редуцировался, а само имя упрощалось для удобства произношения.

Вторая версия предлагает видеть в имени Пополит самостоятельную основу, собранную из двух греческих слов: «попои» — возглас, которым понукают лошадей («но!»), и «полит» — «везти, погонять». Такое имя могли дать человеку, связанному с лошадьми: вознице, конюху или ямщику. Однако эта гипотеза выглядит менее убедительной: искусственное сложение двух корней в личное имя — случай редкий, тогда как превращение Ипполита в Пополита укладывается в типичные законы русской народной этимологии.

Сама фамилия построена по стандартной модели: к основе Пополит добавлен суффикс -ов, указывающий на принадлежность, а форма Пополитова — женский вариант, означающий «дочь или жена Пополитова». Скорее всего, основатель рода был человеком простого сословия: такие имена и их производные чаще всего закреплялись в крестьянской, ремесленной или мещанской среде, где церковное имя перекраивали на бытовой лад. Фамилия эта довольно редкая, и ее носители, вероятно, происходят из одного или нескольких локальных гнезд, где имя Пополит бытовало особенно устойчиво.