Фамилия Потапешкина — редкий случай, когда в основе лежит не имя, а прозвище, причём образованное с помощью нестандартного суффикса. Корень здесь — «потап» (от крестильного имени Потап, греч. «странник»), но ключевой элемент — суффикс «-ешк-». В русской ономастике он характерен для прозвищ с оттенком уменьшительности или иронии (сравните: «мальчишка», «парнишка»). Таким образом, Потапешка — это не столько «маленький Потап», сколько прозвище человека, которого в шутку или с лаской называли по имени, но с пренебрежительно-ласкательным оттенком. Фамилия образована от этой формы через притяжательный суффикс «-ин»: Потапешка → Потапешкин → Потапешкина.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным регионам России. В переписях XVII–XVIII веков форма «Потапешка» встречается в писцовых книгах Новгородской и Вологодской губерний, где уменьшительно-уничижительные формы имён были особенно распространены в крестьянской среде. В отличие от фамилий на «-ов» (Потапов), которые чаще носили служилые люди и духовенство, модель на «-ин» с прозвищной основой типична для крестьян и посадских: она фиксировала не родство по отцу, а личное прозвище первого носителя.

Спорных версий у фамилии почти нет. Единственная альтернатива — связь с диалектным глаголом «потапывать» (идти тяжело, топать), но это маловероятно: суффикс «-ешк-» нехарактерен для отглагольных образований. Правдоподобнее считать, что Потапешкины — потомки человека по прозвищу Потапешка, которое могло звучать и как насмешливое, и как домашнее, в зависимости от интонации. В любом случае фамилия сохранила живую разговорную форму, почти исчезнувшую из современного русского языка.