Фамилия Простодушев — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти не требует расшифровки. Она образована от прилагательного «простодушный» с помощью стандартного русского суффикса -ев, указывающего на принадлежность («чей?» — Простодушев сын). Суффикс -ев, а не -ов, появился потому, что основа оканчивается на мягкий или шипящий звук. Модель типична для фамилий, возникших из характеристики человека: прямодушный, доверчивый, не склонный к хитрости.

В русской ономастике такие фамилии относят к «характерологическим». Человек по прозвищу Простодуш (или Простодуша) — тот, кого в деревне считали бесхитростным, открытым, возможно, даже наивным. Прозвище могло быть и нейтральным, и ироничным — в среде, где ценилась смекалка, простодушие не всегда считалось добродетелью. Важно, что фамилия не могла возникнуть в среде духовенства (семинарские фамилии часто создавались искусственно на латинский или греческий манер), а именно в крестьянской или мещанской среде, где прозвище закреплялось за родом.

Стоит обратить внимание на редкость фамилии. В отличие от «добрых» или «умных» прозвищ, которые давались часто, «простодушный» — более сложная, книжная характеристика. В говорах слово «простодушный» могло звучать как «простодуш» (с усечением) или «простодуха». Поэтому возможна и вторая, менее вероятная версия: основа не от прилагательного, а от некалендарного имени-прозвища Простодух, которое затем переоформилось в Простодушев через чередование х//ш (как Дух — Душев). Но первая версия — от «простодушный» — проще и логичнее, особенно если учесть, что фамилия фиксируется в центральных и северных губерниях, где книжная лексика проникала в быт через церковные тексты.

Географически фамилия встречается точечно. По данным переписей XX века, основное гнездо Простодушевых — Вологодская и Кировская области, а также единичные записи в Сибири, куда фамилию могли занести переселенцы из северных уездов. Это косвенно подтверждает, что фамилия не была дворянской (в родословных книгах она не значится) и не принадлежала к купеческим династиям — её носители, скорее всего, были государственными или помещичьими крестьянами.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Простодушнов, Простодушный) показывает, что Простодушев — самая ранняя и «бытовая» форма. Суффикс -ов/-ев в таких фамилиях обычно старше, чем адъективные окончания на -ый, которые часто появлялись при поздней паспортизации. То есть предок Простодушевых был Простодушем для соседей ещё в XVII–XVIII веках, а не просто «человеком с таким качеством».