Фамилия Простодушева образована от прозвища или нецерковного имени Простодуша. Основа здесь — прилагательное «простодушный», то есть искренний, доверчивый, лишённый хитрости и лукавства. В древнерусском языке слово «простъ» имело более широкий спектр значений: не только «не сложный», но и «прямой», «открытый», «вольный». Соответственно, Простодушей могли назвать человека с открытым и прямым характером, того, кто не умел или не хотел лукавить.

Словообразовательная модель типична для русских фамилий: суффикс -ев присоединён к основе, оканчивающейся на шипящий (в данном случае — «ш»). Форма Простодушев (а женский род — Простодушева) закрепилась в документах как отчество: «чей?» — Простодушев, то есть сын Простодуши. Более редкий вариант фамилии — Простодушин — был бы образован по другой модели, от той же основы через суффикс -ин.

Интересно, что фамилия эта нечастая и явно не аристократическая. Она не встречается в старинных боярских или дворянских родословных. Скорее всего, она возникла в крестьянской или посадской среде, где прозвища давали по внутренним качествам, а не по роду занятий. Человек с таким прозвищем не скрывал своих чувств, был прям и открыт — в условиях сельской общины это качество могли как ценить, так и считать наивностью.

В ономастических справочниках эта фамилия не относится к числу распространённых. Она встречается преимущественно в центральных и северных регионах России, что косвенно указывает на её исконно русское происхождение, без иноязычных влияний. Сравните с однокоренными фамилиями: Простосердов, Добродушев — все они построены по одному принципу и относятся к группе «характерологических» фамилий, описывающих человека через его нрав.