Фамилия Пшененко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко, которая в XVII–XVIII веках была распространена на Левобережной Украине, в Слобожанщине и на юге России. Суффикс -енко изначально означал «маленький» или «сын», то есть Пшененко — это «сын Пшени» или «маленький Пшеня». Исходное прозвище Пшеня образовано от слова «пшено» — очищенное просо. Однако связь здесь не прямая: вряд ли предка прозвали за любовь к каше. Скорее всего, основой стало прозвище, данное по внешности или характеру. В народной речи «пшеном» могли называть человека с очень светлыми, желтоватыми волосами или бледной кожей — по цвету пшена. Либо, по другой версии, прозвище указывало на профессию: Пшеней могли прозвать того, кто торговал пшеном, молол его или занимался просом.

В отличие от более частотных фамилий на -ов/-ев, модель Пшененко не закрепилась за крепостными крестьянами в центральной России, а бытовала в среде казачества и свободных поселенцев. В реестрах запорожских казаков и переписях Малороссии встречаются прозвища с корнем «пшен-», но сама фамилия Пшененко — сравнительно редкая. Она не попала в массовые списки дворянских родов, что говорит о её простонародном происхождении: предки были людьми незнатными, но не крепостными — мещанами, казаками или однодворцами.

Есть ещё одна, менее очевидная версия: основа могла быть не от «пшена», а от личного имени Пшенислав или Пшемил — древнерусских имён, в которых корень «пш-» означал «пёстрый», «пятнистый». Но в случае с фамилией Пшененко такая этимология менее правдоподобна: суффикс -енко в украинской традиции почти всегда присоединялся к мирским прозвищам, а не к полным календарным именам.

Сегодня фамилия встречается в основном в центральных и восточных областях Украины, а также в приграничных регионах России — Воронежской, Белгородской, Ростовской областях. Написание с одной «е» в корне (Пшененко, а не Пшениченко) указывает, что прозвище звучало именно как «Пшеня», а не «Пшеница». Это отличает её от более распространённой фамилии Пшеничников, где основа — прямое название торговца пшеницей.