Фамилия Пупенко звучит нарочито просто, почти по-детски, но её происхождение не так очевидно, как кажется. Это типичная украинская фамилия, образованная с помощью патронимического суффикса -енко, который в XVI–XVIII веках закрепился на Левобережной и Слободской Украине. Суффикс -енко буквально означал «маленький» или «сын», то есть Пупенко — это «сын Пупа» или «маленький Пуп».

Основа «Пуп» в восточнославянских прозвищах могла иметь несколько значений. Самое прямое — анатомическое: пупок, пуп. Однако прозвище Пуп редко давали по внешнему признаку. Чаще оно носило ироничный или бытовой характер. В диалектах «пуп» означало «выпуклость», «бугор», «центр», «середка» — так могли назвать коренастого, невысокого человека или того, кто был в семье или общине «центровым», главным. Второй, менее очевидный пласт — прозвище от слова «пуп» в значении «кукла», «болван», «чурбан» (сравните с «пупс»). В этом случае Пупом могли дразнить медлительного или безынициативного человека.

В русских говорах встречается ещё одно значение: «пуп» — это глиняный горшок, а в некоторых регионах так называли детскую игрушку. Поэтому нельзя исключать, что предок носителя фамилии Пупенко был гончаром или резчиком по дереву. Спорных версий, вроде связи с латинским «pupa» (кукла), лучше избегать — они притянуты за уши и не имеют отношения к живой славянской антропонимии. Наиболее правдоподобно, что Пупенко — это потомок человека с прозвищем Пуп, данного за фигуру или место в иерархии.

Ударение в фамилии обычно падает на второй слог: Пупéнко. Встречается она преимущественно в центральных и восточных областях Украины, а также среди потомков украинских переселенцев в России (Кубань, Дон, Сибирь). В дореволюционных метрических книгах фамилия могла записываться как Пупенков — под влиянием русской бюрократической традиции, где -енко заменяли на -енков.