Фамилия Пупырышек — редкий случай, когда прозвище, звучащее по-домашнему и даже чуть комично, закрепилось в официальной родовой записи. В ней нет патронимических суффиксов -ов или -ин, которые обычно превращают прозвище в фамилию. Вместо этого мы видим суффикс -ек, образующий уменьшительную форму. Это значит, что в основе лежит слово «пупырыш» — так в русских говорах называли небольшой бугорок, прыщик, шишку или даже маленький нарост на дереве.

Прозвище Пупырышек могли дать человеку с заметной родинкой, шрамом или неровностью кожи. В крестьянской среде, где фамилии складывались из внешних примет, такое имя-характеристика было естественным. Однако есть и вторая, менее очевидная версия: в некоторых диалектах «пупырыш» означало нечто маленькое и тугoe, например, нераскрывшийся цветок или плотный бутон. Тогда прозвище могло достаться невысокому, коренастому человеку — «крепкому, как пупырышек».

Фамилия не получила широкого географического распространения. Встречается она спорадически: единичные записи есть в старых переписях центральных губерний России, а также у переселенцев на Урале и в Сибири. Это типичная «прозвищная» фамилия, которая не перешла в разряд дворянских или купеческих, а осталась в крестьянской и мещанской среде.

Словообразовательная модель без суффикса принадлежности (Пупырышек, а не Пупырышков) указывает на то, что фамилию зафиксировали в форме, близкой к прямому прозвищу. Такое встречается реже, чем стандартные фамилии на -ов, и делает её своеобразным окаменелым свидетельством живой народной речи.