Фамилия Пупырышкин звучит почти как сказочная или шуточная, но за ней стоит живая и вполне конкретная история прозвища. Вопреки интуиции, её основа — не медицинский термин и не название кожного дефекта в современном смысле. Слово «пупырыш» в русских говорах имело несколько значений, и все они бытовые, а не бранные.

Самая вероятная версия происхождения связана с внешностью. Пупырышком, или пупырём, в диалектах называли человека маленького роста, коренастого, плотного — «пупыристого» телосложения. Прозвище могло быть дано ребёнку или взрослому за упитанность, круглую фигуру или даже за характерную кожу с бугорками (например, от частой простуды или оспин, которые раньше называли «пупырьями»). Второе значение, зафиксированное в словарях Даля, — это цветочная почка, бутон. Прозвище Пупырыш могли дать человеку с вздёрнутым носом или скуластому, похожему на нераспустившийся цветок.

Суффикс -кин указывает на принадлежность: Пупырышкин буквально означает «сын Пупырыша» или «человек из рода Пупырыша». В русской ономастике это типичная модель для фамилий, образованных от прозвищ на -а, -я, -ыш. Интересно, что фамилия Пупырышкин встречается крайне редко и географически привязана к северным и центральным областям России — Вологодчине, Костромской земле, Поволжью. В этих краях слово «пупырыш» было в ходу именно в значении «коротышка» или «малыш».

Встречаются также варианты Пупыркин и Пупырев, но Пупырышкин — самая «уменьшительно-ласкательная» форма. Она не несёт в себе ни дворянского престижа, ни крестьянской уничижительности (как, скажем, фамилии на -ихин). Это чисто бытовое прозвище, которое закрепилось за родом, скорее всего, из крестьянской или мещанской среды. Известных исторических деятелей с такой фамилией нет — она осталась в разряде редких, что делает её особенно ценной для генеалогии: найти однофамильцев почти наверняка означает найти дальних родственников.