Фамилия Пупырышкина — яркий пример так называемой «вкусовой» фамилии, образованной от прозвища, данного по внешнему виду или характеру. Основа здесь — слово «пупырыш» (или «пупырь»), которое в русских говорах означало прыщ, волдырь, небольшой бугорок или шишку. Так могли прозвать человека с неровной, шероховатой кожей, либо, в переносном смысле, обидчивого, «колючего» или слишком чувствительного — того, кто «вскипает» от любого замечания, как прыщ.

Словообразовательная модель проста и прозрачна: к основе «пупырышк-» добавился суффикс принадлежности -ин, указывающий на родство: «чей?» — Пупырышкин. Форма Пупырышкина — женский вариант или исходная форма прозвища (дочь или жена Пупырышкина). Суффикс -ышк- в основе уменьшительно-ласкательный или пренебрежительный, что характерно для прозвищ, которые давали не столько с целью оскорбить, сколько для бытовой меткой характеристики.

В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще всего образовывались от полных церковных имён или названий профессий, фамилии на -ин (Пупырышкин, Морковкин, Козявкин) почти всегда происходят от бытовых прозвищ, часто с яркой отрицательной или шутливой окраской. В дореволюционной России такие фамилии редко встречались у дворян, но были распространены среди крестьян и мещан как прозвища, которые позже закрепились в качестве родовых имён.

Географически фамилия редкая, с очаговым распространением. Наиболее вероятно её бытование в центральных и северных губерниях России, где были живы диалектные формы слова «пупырь» (в рязанских, тверских, ярославских говорах). Встречаются однокоренные фамилии Пупырев, Пупырёв, Пупышев, но Пупырышкина стоит особняком из-за уменьшительного суффикса, что может указывать на прозвище, данное подростку или невысокому человеку.

В ономастических словарях фамилия не фиксируется как широко известная, поэтому любые утверждения о конкретном историческом носителе или дате первого упоминания будут домыслом. Однако само строение фамилии надёжно укладывается в общую модель русских прозвищных фамилий XVI–XVII веков, когда прозвище переходило к детям и закреплялось в документах.