Фамилия Саенко чаще всего восходит к мужскому крестильному имени Исайя, которое в переводе с древнееврейского означает «спасение Господне». Речь идет о библейском пророке Исайе, жившем в IX веке до нашей эры, ревностном поборнике религии Яхве и обличителе идолопоклонства. Ему приписывают авторство глав 1–33 и 36–39 книги Ветхого Завета. В народной среде это имя дало множество уменьшительных и производных форм, одной из которых стала Сая. Именно от этого краткого имени и образовали фамилию Саенко: потомок человека по имени Сая со временем получал такое прозвание, которое затем закрепилось как фамилия.

Суффикс -енко указывает на украинское происхождение, где он традиционно означал «сын» или «потомок». Так что буквально Саенко — это «сын Саи». Такая модель была чрезвычайно распространена на Левобережной Украине и в южнорусских губерниях, откуда фамилия впоследствии распространилась дальше на восток и север.

Существует и менее правдоподобная версия, связывающая основу фамилии с нарицательным «сайка» — белый хлеб крутого замеса. Согласно этой гипотезе, прозвище Сая или Саенко мог получить пекарь или любитель сдобы. Однако эта версия выглядит слабее: имя Сая как производное от Исайи зафиксировано в ономастике, в то время как прозвищная традиция от слова «сайка» не имеет столь же убедительных подтверждений.

География бытования фамилии хорошо прослеживается по архивным записям. В Книге памяти Омской области упоминаются Михаил Корнилович Саенко, родившийся в 1895 году в селе Залиманье Изюмского уезда Харьковской губернии, и Никифор Федорович Саенко, родившийся в 1913 году в деревне Сорочино Калачинского уезда Омской губернии. В Книге памяти Алтайского края есть сведения о Никифоре Лукиче Саенко, родившемся в 1894 году в Курской губернии. Эти записи подтверждают: фамилия была распространена как в исконно украинских землях, так и среди переселенцев, осваивавших Сибирь.

Среди известных носителей фамилии можно назвать российского футболиста Ивана Ивановича Саенко, что делает фамилию знакомой и современному поколению.