Фамилия Серпинина — редкий случай, когда прозвище, скорее всего, не связано с оружием, хотя первое, что приходит в голову, — «серп». На самом деле, основа «Серпин» имеет больше шансов оказаться вариантом крестильного имени Сергий (Сергей). В народном произношении имя Сергей нередко превращалось в «Сергий», а затем, через чередование «г/п» (характерное для некоторых говоров, ср. «серп» вместо «серп» или «Серпий»), могло дать форму «Серпин». Это не единственная версия, но самая правдоподобная.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Серпинина — дочь или жена Серпины. То есть фамилия образована от прозвища или уменьшительного имени Серпина, которое, в свою очередь, восходит к Серпине — одной из просторечных форм имени Сергей. Такая модель (Сергей — Серпина — Серпинин) встречается в русской ономастике, хотя и не так часто, как привычные Сергеев или Сергин.

Менее вероятная, но допустимая версия — связь со словом «серп». В этом случае прозвище Серпина мог получить человек, который изготавливал серпы или имел характерную внешность (например, изогнутый нос или походку). Однако в русских говорах слово «серп» редко становилось личным прозвищем, а фамилии от сельскохозяйственных орудий обычно образуются через суффиксы -ник (Серпников) или -щик (Серпщиков). Форма Серпин скорее выдает именное, а не профессиональное происхождение.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным областям России, где имя Сергей было особенно популярно и давало множество уменьшительных вариантов. Встречается она нечасто, что подтверждает её локальный, «домашний» характер: предки носителя фамилии, вероятно, происходили из одной местности, где закрепилось именно такое производное от имени Сергий.

Таким образом, с высокой долей уверенности можно сказать: Серпинина означает «принадлежащая потомку Серпины», а сам Серпина — это просторечная, «деревенская» форма имени Сергей. Фамилия хранит в себе ту самую живую народную речь, где имена перекраивались на свой лад, а не застывали в официальном написании.