Фамилия Шепетило — редкий случай в русской ономастике, где прозвище, скорее всего, связано не с профессией или внешностью, а с манерой поведения. В её основе лежит глагол «шепетить» или «шепетать». В южнорусских и украинских говорах это слово означало «шептать, нашёптывать, наушничать». Соответственно, Шепетило — это тот, кто постоянно шепчется, сплетничает или тайно доносит. Прозвище могли дать человеку недоверчивому, скрытному или, напротив, любителю посудачить.

Словообразовательная модель здесь необычна для русских фамилий. Суффикс -ил(о) характерен для украинского и белорусского языков, где он образует названия лиц по действию (например, «крутило», «палило»). В русском языке такие формы редко становились фамилиями, чаще оставаясь прозвищами. Поэтому можно уверенно говорить, что фамилия Шепетило имеет западнорусское, украинское или белорусское происхождение. Адаптация в русской среде могла изменить ударение, но исходная форма сохранилась без типичных русских суффиксов -ов или -ин.

Есть и менее распространённая версия, связывающая фамилию с диалектным словом «шепет» — «щепетильный, привередливый человек». В этом случае Шепетило — тот, кто отличается излишней педантичностью или придирчивостью. Однако первая версия, через «шептать», выглядит более правдоподобной, так как глагольная основа с суффиксом -ил(о) продуктивнее именно для обозначения деятеля, а не свойства характера.

Фамилия нечастотна. Встречается в основном на западе России, в Брянской, Смоленской областях, а также в Беларуси и на Украине. В дореволюционных метрических книгах носители Шепетило записаны в основном среди крестьян и мещан — сословных групп, где прозвища, закреплённые в фамилиях, были особенно живучи. Известных исторических деятелей с такой фамилией нет, что только подтверждает её «народный», бытовой корень.