Фамилия Задырко образована по распространённой в южных и западных регионах модели с суффиксом -ко. Этот суффикс в украинской, белорусской и польской ономастике выполнял функцию уменьшительности или принадлежности, но к XIX веку закрепился как типичный фамильный показатель. Ударение в таких фамилиях чаще всего падает на последний слог — Задырко́.

Основа фамилии — «задыра». В русских говорах так называли задиристого, сварливого человека, любителя ссор и драк. Слово «задира» (или «задыра» — с твердым произношением, характерным для части южных говоров) образовано от глагола «задирать» в переносном смысле: затевать ссору, цепляться к кому-то. Прозвище Задыра давали человеку с бойким, неуступчивым характером. Со временем оно превратилось в фамилию Задырко, где суффикс -ко придал ей оттенок «сын Задыры» или «потомок Задыры».

Есть и более редкая, бытовая версия, связывающая прозвище с ремеслом: «задырой» могли назвать того, кто «задирает» кору с деревьев, например, смолокура или сборщика луба. Однако первое значение — по характеру — встречается в источниках чаще и логически проще: прозвища по поведению давали повсеместно, тогда как профессиональная привязка требует дополнительных местных уточнений.

Фамилия Задырко встречается преимущественно на Украине, особенно в центральных и восточных областях, а также в приграничных регионах России (Курская, Белгородская, Ростовская области). В документах XVIII–XIX веков носители фамилии числились в основном среди казаков и крестьян — сословий, где прозвища легко закреплялись в качестве официальных фамилий. В дворянских родословных эта фамилия не отмечена.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Задира, Задирко, Задыра — показывает, что все они восходят к одному корню, но различаются по региональному оформлению. Вариант Задырко с «ы» характерен для говоров, где «и» после твердых согласных переходило в «ы», что особенно типично для украинского языка и южнорусских диалектов.