Фамилия Замостьянина отсылает к месту, где жил её первый носитель. Основа здесь — именование Замостьянин, которое давали человеку, приехавшему из мест с названием Замостье или Замость. Такие топонимы разбросаны по нескольким регионам: их можно встретить в Белоруссии, в Крыму, а также в Ленинградской и Новгородской областях России. Есть и польский город Замость (Zamość) — выходец оттуда тоже мог получить прозвище Замостьянин.

Слово «замостье» в прямом смысле значит «место за мостом». В древнерусской топонимике так называли селения, возникшие по другую сторону моста через реку или овраг. Фамилия образована по продуктивной модели: сначала от географического названия сделали именование жителя (Замостьянин), а потом к нему добавили финаль -а, превратив в фамилию Замостьянина. Суффикс -ин указывает на принадлежность: буквально «дочь или жена Замостьянина». Такая форма характерна для северных и центральных говоров, где фамилии на -ин нередко закреплялись за женщинами в документах, а потом становились родовыми.

С точки зрения словообразования фамилия необычна: она сохраняет полную основу исходного прозвища, а не усекает его, как в более частых Замостских или Замостновых. Это говорит о том, что прозвище Замостьянин бытовало как самостоятельное, не через притяжательное прилагательное, а через прямое указание на происхождение — «он из Замостья». В ономастических словарях такая модель встречается реже, чем вытеснившие её фамилии на -ский, поэтому Замостьянина — ценный пример живой топонимической номинации, не подогнанной под дворянский стандарт.