Фамилия Жолоб происходит от прозвища, которое восходит к нарицательному «жёлоб» — длинному и узкому углублению, каналу для стока воды. Чаще всего такой жёлоб выдалбливали в полукруглом бревне или сворачивали из листового железа. Слово это древнее, общеславянское, и прозвище на его основе могло появиться в разных слоях населения.

Скорее всего, прозвище Жолоб относилось к так называемым «профессиональным» именованиям. Основатель фамилии мог заниматься изготовлением желобов для крыш и водостоков или выкапыванием сточных каналов — работой, требовавшей силы и сноровки. В старину такие мастера были востребованы в любом поселении, особенно в регионах с обильными дождями или снежными зимами.

Не исключена и вторая версия: Жолобом могли прозвать человека по внешнему сходству. Высокого, худого, угловатого человека в народе сравнивали с долблёным жёлобом — отсюда и прозвище. Такие бытовые метафоры были обычным делом в русской деревне, где внешность часто становилась основой для фамильного имени.

Суффикс в фамилии отсутствует — она образована бессуффиксным способом, что характерно для прозвищ, перешедших в фамилии напрямую. Это указывает на то, что фамилия могла закрепиться в среде крестьян или посадских людей, где официальные фамилии с суффиксами появлялись позже.

В написании фамилии прослеживается один из вариантов произношения: в говорах звук «ё» могли заменять на «о», отсюда «Жолоб» вместо «Жёлоб». Такая замена встречается и в других фамилиях (например, Жолудь от «жёлудь»). В документах XIX века фамилия фиксировалась в разных губерниях — от центральных до южных, но чаще всего встречалась на территории современной Украины и юга России, где слово «жолоб» сохранилось в бытовой речи без перехода «ё» в «е».

Однокоренные фамилии — Жолобов, Жолобков, Желудков (от «желудь») — но Жолоб стоит особняком, так как его основа напрямую связана с ремеслом или бытом, а не с уменьшительно-ласкательной формой. Это делает фамилию более старой по происхождению, возможно, ещё допетровской эпохи.