Фамилия Знатнихина — женская форма фамилии Знатнихин, и её разговорная, почти деревенская суффиксальная модель сразу выдаёт происхождение. Если бы фамилия оканчивалась на -ов или -ин, она звучала бы как Знатников или Знатнин — но суффикс -ихин (в мужском роде -ихин, а в исходной форме -ихин) указывает на северный или сибирский ареал бытования. Такие фамилии (типа Глухих, Скорых, но с притяжательным -ин) характерны для старообрядческого населения и крестьян Русского Севера, Урала и Зауралья.

В основе лежит прозвище Знатниха. Слово «знатный» в старом русском языке означало не только «известный, родовитый», но и «видный, приметный, умелый». Однако прозвище Знатниха — скорее ироничное или уличное: так могли назвать человека, который слишком важничал, кичился своим положением или просто выделялся поведением. В крестьянской среде прозвища с суффиксом -их(а) часто давали женщинам (по мужу или по характеру), но мужская фамилия Знатнихин образована от прозвища Знатниха, которое могло относиться и к мужчине — через форму «Знатниха» (ср. Молчаниха, Болтуниха).

Редкость фамилии подчёркивает её локальный характер. В документах XVI–XVII веков подобные прозвища встречаются в переписных книгах Перми Великой и Вятки, где суффикс -их(а) был обычным для обозначения человека по занятию или свойству. Фамилия Знатнихина не имеет отношения к дворянству: её носители — потомки крестьян или посадских людей, получивших фамилию по уличному прозвищу. В отличие от «знатных» фамилий на -ский, эта — простая, бытовая, и её звучание сохранило колорит северорусского говора.